Forschungszentrum für krebskranke Kinder - Childrens Cancer Research Center (CCRC)

Das Forschungszentrum an der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin wurde mit dem Ziel gegründet, neue und schonende Therapiemöglichkeit für an Krebs erkrankte Kinder und Jugendliche zu erforschen und für den Einsatz am Krankenbett weiterzuentwickeln.

Krebs bei Kindern ist heute in vielen, aber leider noch nicht allen Fällen eine heilbare Erkrankung. Die heute angewandten Therapien gehen jedoch mit unerwünschten toxischen Nebenwirkungen einher. Da im Jahre 2010 einer von 250 Erwachsenen im Alter von 15 und 45 Jahren Überlebender einer Krebserkrankung im Kindesalter sein wird, könnten sich die unerwünschten Langzeitwirkungen der Therapie insbesondere unter Berücksichtigung der gegenwärtigen demographischen Struktur zu einem signifikanten Problem entwickeln. Während heute in Deutschland 3 von 4 krebskranken Kindern geheilt werden können, sind die Heilungsraten bei bestimmten Untergruppen von Krebserkrankungen und bei fortgeschrittenen Krankheitsstadien niedriger. So werden zum Beispiel beim Ewing-Tumor nur 2 von 3 Patienten im frühen und lediglich 15% und weniger Patienten mit Knochenmetastasen oder frühen Rezidiven geheilt. Darüber hinaus leiden die Überlebenden häufig an Verstümmelung durch Amputation, an Strahlenschäden sowie an Langzeitfolgen der hochdosierten zytotoxischen Medikamentenbehandlung.

Die Entschlüsselung des menschlichen Genoms ermöglichte die Identifikation von tumorspezifischen molekularen Signaturen. Hochdurchsatz-Technologien machen die Identifikation selektiver therapeutischer Zielstrukturen auf der Ebene von DNA, RNA, Protein und zellulärer Funktion möglich. Mit Hilfe der DNA-Mikroarraytechnologie konnten wir zum Beispiel eine Reihe tumorspezifischer Gene in pädiatrischen Neoplasien identifizieren. Auf Basis dieser Ergebnisse werden neue Therapie- und Diagnosemöglichkeiten entwickelt. Wir verfolgen verschiedene Strategien, um die Funktion einzelner Gene zu blockieren, Immunantworten gegen Produkte dieser Gene zu erzeugen oder auch neue diagnostische Ansätze auf der Basis tumorspezifischer Marker abzuleiten.

Im Rahmen dieser Forschung, die u.a. auch durch die Zusammenarbeit im vom BmBF geförderten Forschungsverbund TranSaRNet und der Else Kröner-Fresenius Stiftung ermöglicht wurde, entdeckte die Forschergruppe der Kinderklinik München Schwabing einen Schlüsselmechanismus in embryonalen Tumor-Stammzellen (Pressemitteilung und Publikation)

Pressemitteilung:
Neue Perspektiven für die Behandlung von Knochen- und Weichteiltumoren

Um solche vielversprechenden Ergebnisse zu erzielen, sind wir auch auf die Hilfe von privaten Sponsoren angewiesen.

Wir bearbeiten Projekte zu den Themen ...

Funktionelle Genomik pädiatrischer Krebskrankheiten (AG Richter/Burdach)

Leitung
Prof. Dr. med. Stefan Burdach / Dr. rer. nat. Günther Richter

Adresse
Kinderklinik der Technischen Universität München
Labor für Funktionelle Genomik & Transplantationsbiologie
Kölner Platz 1, 80804 München
Tel: (089) 3068 3235, Fax: (089) 3068 3791
E-mail: guenther.richter(at)mri.tum.de 

Arbeitsthema
Charakterisierung Tumor-spezifischer Expressionsmuster bei pädiatrischen Krebserkrankungen

Zusammenfassung
In den ersten 5 Lebensjahren ist das Risiko für Krebskrankheiten (Malignome) etwa doppelt so hoch wie im späteren Kindes- und Jugendalter. Die Abbildung zeigt die relative Häufigkeit der 1993 bis 2002 gemeldeten Patienten (unter 15 Jahren) nach den häufigsten Diagnosegruppen

(Deutsches Kinderkrebsregister, Jahresbericht 2003). Dies weist darauf hin, dass ein großer Teil von Tumoren während der Schwangerschaft angelegt wird. Diese Tumoren bezeichnet man als embryonale Tumoren (Neuroblastom, Nephroblastom, Retinoblastom, Medulloblastom, Rhabdomyosarkom, Keimzelltumoren, Hepatoblastom). Sie werden zur Hälfte bereits in den ersten vier Lebensjahren diagnostiziert. Bei Jugendlichen treten dagegen eher Knochentumoren und Hodgkin-Lymphome auf.

Wir arbeiten an der Identifizierung und Charakterisierung Tumor-spezifischer Gene in pädiatrischen Neoplasien zum besseren Verständnis ihrer Pathobiologie und der Entwicklung neuer Therapie- und Diagnosemöglichkeiten. Hierzu analysieren wir das Gen-Expressionsprofil dieser Tumore mit Hilfe von DNA-Mikroarrays.

Die bisher gewonnenen Daten ermöglichten die molekulare Unterscheidung von Tumoren ("klein-rund-blauzellige Tumore": Ewing-Tumore, Neuroblastome, Burkitt-Lymphome und Rhabdomyosarkome) ähnlichen histologischen Erscheinungsbildes (1).

DNA-Mikroarray-Analysen ermöglichten die Identifizierung Tumor-spezifischer Transkripte für verschiedene Tumoren wie Ewing-Tumoren im Vergleich zu Normalgeweben unterschiedlicher Herkunft ("Normal Body Atlas"; NBA, 2).

Durch den Vergleich von leukämischen Zellen von Kindern mit "common" akuter lymphoblastischer Leukämie (cALL) mit gesunden B-Lymphozyten eines entsprechenden Differenzierungs-Stadiums konnten Gene identifiziert werden, die in diesen Leukämien überexprimiert werden.

Der Einfluss einzelner Gene auf Wachstum und Phänotyp der Tumorzellen wird durch den Einsatz von RNA-Interferenz Verfahren analysiert. Tumorspezifische Proteine mit essentieller Funktion für das Wachstum von Tumorzellen stellen ideale Angriffspunkte für immunologische Therapiekonzepte dar und werden auf ihre Einsatzfähigkeit als immunologische Zielstrukturen für die Behandlung kindlicher Tumore untersucht.

Weiterführende Literatur:

  • Burdach S, Plehm, S, Unland, R, Borkhardt, A, Staege, MS, Müller-Tidow, C, Richter, GHS. Epigenetic maintenance of stemness and malignancy in peripheral neuroectodermal tumors by EZH2. Cell Cycle. 2009 Jul 1;8(13):1991-6. Epub 2009 Jul 5.
  • Richter, GHS, Plehm, S, Fasan, A, Rössler, S, Unland, R, Bennani-Baiti, IM, Hotfilder, M, Löwel, D, von Luettichau, I, Moßbrugger, I, Qintanilla-Martinez, L, Kovar, H, Staege, M, Müller-Tidow, C, Burdach, S. EZH2 is a mediator of EWS/FLI1 driven tumor growth and metastasis blocking endothelial and neuro-ectodermal differentiation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Mar 31;106(13):5324-9. Epub 2009 Mar 16.Burdach S, Plehm, S, Unland, R, Borkhardt, A, Staege, MS, Müller-Tidow, C, Richter, GHS. Epigenetic maintenance of stemness and malignancy in peripheral neuroectodermal tumors by EZH2. Cell Cycle. 2009 (in press).
  • Staege MS, Banning-Eichenseer U, Weißflog G, Volkmer I, Burdach S, Richter G, Mauz-Körholz C, Föll J, Körholz D. Gene expression profiles of Hodgkin's lymphoma cell lines with different sensitivity to cytotoxic drugs.Exp Hematol. 2008 Jul;36(7):886-896.
  • Hofmann HS, Bartling B, Simm A, Murray R, Aziz N, Hansen G, Silber RE, Burdach S. Identification and classification of differentially expressed genes in non-small cell lung cancer by expression profiling on a global human 59.620-element oligonucleotide array. Oncol Rep. 2006 Sep;16(3):587-95.
  • Meyer-Wentrup F, Richter G, Burdach S. Identification of an immunogenic EWS-FLI1-derived HLA-DR-restricted T helper cell epitope. Pediatr Hematol Oncol. 2005 Jun;22(4):297-308.
  • Hofmann HS, Hansen G, Richter G, Taege C, Simm A, Silber RE, Burdach S. Matrix metalloproteinase-12 expression correlates with local recurrence and metastatic disease in non-small cell lung cancer patients. Clin Cancer Res. 2005 Feb 1;11(3):1086-92.
  • Westermann J, Nguyen-Hoai T, Mollweide A, Richter G, Schmetzer O, Kim HJ, Blankenstein T, Dorken B, Pezzutto A. Flt-3 ligand as adjuvant for DNA vaccination augments immune responses but does not skew TH1/TH2 polarization. Gene Ther. 2004 Jul;11(13):1048-56.
  • Westermann J, Schlimper C, Richter G, Mohm J, Dorken B, Pezzutto A. T cell recognition of bcr/abl in healthy donors and in patients with chronic myeloid leukaemia. Br J Haematol. 2004 Apr;125(2):213-6.
  • Hofmann HS, Hansen G, Burdach S, Bartling B, Silber RE, Simm A. Discrimination of human lung neoplasm from normal lung by two target genes. Am J Respir Crit Care Med. 2004 Sep 1;170(5):516-9.
  • Staege MS, Hutter C, Neumann I, Foja S, Hattenhorst UE, Hansen G, Afar D, Burdach SE. DNA microarrays reveal relationship of Ewing family tumors to both endothelial and fetal neural crest-derived cells and define novel targets. Cancer Res. 2004;64: 8213-8221.
  • Staege MS, Hattenhorst UE, Neumann UE, Hutter C, Foja S, Burdach S. DNA-microarrays as tools for the identification of tumor specific gene expression profiles: applications in tumor biology, diagnosis and therapy.Klin Padiatr. 2003 May-Jun; 215(3):135-9.


Mitglieder der Arbeitsgruppe 2008

Wissenschaftliche Mitarbeiter
Dr. rer.nat. Günther Richter
Dr. med. Thomas Grünewald
Dr. med. Uwe Thiel

Doktoranden
Cand.med. Beate Beinvogl
Cand.med.Alexandra Bernhardt
Dipl. Biol. Kristina Hauer
Dipl. Biol. Annette Fasan
Cand.med.Sabine Heim
Cand.med.Diana Löwel
Dipl. Biol. Stephanie Plehm
Dipl. Biotech. Stefan Pirson
Dipl. Biol. Jens Schmalfuß
Cand.med.Christina Selch
Cand.med. Stephanie Seidelmann

Technische Mitarbeiterin
Colette Zobywalski

Projektförderung

  • Trans-Sarkoma-Netzwerk (TranSarNet) des Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF), Teilprojekt WP1.5
  • Else-Kröner-Fresenius-Stiftung, Projekt P31/08//A123/07
  • Wilhelm Sander-Stiftung, Projekt 2009.901.1
  • EOS Biotech Inc.
  • Klinische Forschergruppe 01-03 Funktionelle Genomik des Ewing-Tumor (KKF - Förderung durch das Klinikum rechts der Isar)
  • Kinderkrebsfürsorge Wickede, Impfstoff für Kinder mit Krebs
  • Elterninitiative für krebskranke Kinder München e.V.

Angebote für Diplom- und Doktorarbeiten

Themen

1. T cell reactivity of peptides derived from Ewing Tumor selective genes

2. Identification of new therapeutic target structures in pediatric cALLBei

Interesse bitte e-mail an guenther.richter(at)mri.tum.de 

Transplantationsbiologie (AG Richter/Burdach)

Transplantationsbiologie: Spender gegen Leukämie- und Spender gegen Empfänger-Reaktionen

Leitung
Dr. rer. nat. Günther Richter

Adresse 
Kinderklinik der Technischen Universität München
Labor für Funktionelle Genomik & Transplantationsbiologie
Kölner Platz 1, 80804 München
Tel: (089) 3068 3235, Fax: (089) 3068 3791
E-mail: guenther.richter(at)mri.tum.de 

Arbeitsthema
Mechanismen akuter Spender gegen Leukämie- und Spender gegen Empfänger-Reaktionen bei Knochenmarktransplantation

Zusammenfassung
Allogene Knochenmark-Transplantationen werden immer häufiger zur Therapie pädiatrischer Leukämien eingesetzt. Da oft nicht geeignete Spender zur Verfügung stehen, deren Knochenmark eine ausreichende Verwandtschaft zum Patienten hat, wurden die Bemühungen verstärkt, Kinder mit Knochenmark von nicht verwandten Spendern zu transplantieren. Ein Vorteil dieser Therapie ist die meist ausgeprägte Immunreaktion des Transplantats gegen noch vorhandene Tumorzellen. Leider richten sich Zellen des Transplantats in einer Abwehrreaktion (graft versus host disease, GVHD, siehe Bild) oft auch gegen normale, nicht maligne Zellen des Kindes. Diese Abwehrreaktion, die verschiedene Organe betreffen und zu lebensbedrohlichen Komplikationen führen kann, durch neue therapeutische Ansätze abzuschwächen, ist Ziel unserer Bemühungen. Im Mittelpunkt steht dabei die Charakterisierung neuer, ko-stimulatorischer Moleküle (ICOS:ICOSL) sowie von Zytokinrezeptoren (interleukin-2 Rezeptor) auf Lymphozyten, die als Zelloberflächenproteine während einer Antigen-spezifischen Aktivierung des Immunsystems eine Rolle spielen. Wir beobachteten, dass nach Blockade des Interleukin-2 Rezeptors im Rahmen einer Antikörpertherapie durch CD25 spezifische Antikörper nicht nur die Aktivierung von T-Zellen unterbunden wurde, sondern dass diese Behandlung die T-Zellen auch vor dem Absterben schützte, was bei der Bekämpfung einer GVHD nicht erwünscht ist.  Es wurde ein Tiermodell entwickelt, das der allogenen Knochenmarkstransplantation bei leukämiekranken Kindern nahe kommt. Es stellte sich heraus, dass die für eine gerade ablaufende Immunreaktion wichtige ICOS:ICOSL Interaktion eine wesentliche Rolle bei der Entwicklung einer GVHD hat. Bei therapeutischer Behandlung mit anti-ICOSL Antikörpern nach der Knochenmarktransplantation konnte eine entscheidende Verbesserung des Überlebens und ein geringerer Gewichtsverlust gegenüber Kontrolltieren beobachtet werden. Es wird im Weiteren untersucht, welche Auswirkungen die Blockade des ICOSL auf die Beseitigung noch vorhandener Tumorzellen hat und ein möglicher klinischer Einsatz vorbereitet.

Weiterführende Literatur:

  • Mollweide A, Staege MS, Hoeschen C, Hideo Y, Burdach S, Richter GH. Only therapeutic ICOS:ICOSL blockade alleviates acute graft versus host disease. Klin Padiatr. 2009 Nov-Dec;221(6):344-50. 
  • Richter GH, Mollweide A, Hanewinkel K, Zobywalski C, Burdach S.CD25 blockade protects T cells from activation-induced cell death (AICD) via maintenance of TOSO expression. Scand J Immunol. 2009 Sep;70(3):206-15. 
  • Klingenberg R, Autschbach F, Gleissner C, Giese T, Wambsganss N, Sommer N, Richter G, Katus HA, Dengler TJ. Endothelial inducible costimulator ligand expression is increased during human cardiac allograft rejection and regulates endothelial cell-dependent allo-activation of CD8+ T cells in vitro. Eur J Immunol. 2005 Jun;35(6):1712-21.
  • Meyer-Bahlburg A, Winkler J, Meerbach A, Holzhausen HJ, Wawer A, Diwan O, Wutzler P, Horneff G, Burdach S. Fatal late-onset EBV-associated post transplant lymphoproliferative disease after umbilical cord blood transplantation due to persistent mixed chimerism and severe delay in T-cell recovery in a patient with Omenn's syndrome. Bone Marrow Transplant. 2004 Aug;34(3):283-4.
  • Wawer A, Laws HJ, Dilloo D, Gobel U, Burdach S. Long-time survival after unrelated bone marrow transplantation in children and adolescents and targeted therapy with CD25 blockade to prevent GVHD. Klin Padiatr. 2004 May-Jun;216(3):169-75.
  • Richter G, Burdach S. ICOS: a new costimulatory ligand/receptor pair and its role in T-cell activion. Onkologie. 2004 Feb;27(1):91-5. Review.
  • Richter G, Hayden-Ledbetter M, Irgang M, Ledbetter JA, Westermann J, Korner I, Daemen K, Clark EA, Aicher A, Pezzutto A. Tumor necrosis factor-alpha regulates the expression of inducible costimulator receptor ligand on CD34(+) progenitor cells during differentiation into antigen presenting cells. J Biol Chem. 2001 Dec 7;276(49):45686-93.
  • Aicher A, Hayden-Ledbetter M, Brady WA, Pezzutto A, Richter G, Magaletti D, Buckwalter S, Ledbetter JA, Clark EA. Characterization of human inducible costimulator ligand expression and function. J Immunol. 2000 May 1;164(9):4689-96.

Angebote für Diplom und Doktorarbeiten:
Bei Interesse bitte e-mail an guenther.richter(at)mri.tum.de .

Chemokine/Stammzelltherapie (AG Teichert-von Lüttichau/Nelson)

Tumorbiologie Stammzellforschung

Leitung:
Dr. med. Irene Teichert von Lüttichau
irene.teichert-luettichau(at)mri.tum.de  

Themen:
Die Rolle von Chemokinen und Chemokin-regulierten Systemen in der Biologie maligner Tumore
Biologie und therapeutisches Potential mesenchymaler Stammzellen

Adressen:
Klinik
Kinderklinik der Technischen Universität München
Kinderklinik München Schwabing
Kölner Platz 1
80804 München
Tel: 089 – 3068-2077, Fax: 089 – 3068-3947
e-mail.: irene.teichert-luettichau(at)mri.tum.de 

Labor
Klinische Biochemie der med. Poliklinik LMU
Schillerstr.42
80336 München
Tel.: 089-218075-844, Fax: 089-218075-860

Zusammensetzung der Arbeitsgruppe
Wissenschaftler
Dr. Irene Teichert-von Lüttichau

Doktoranden
Arzt Mike Notohamiprodjo
cand. med Fabian Trillsch
cand. med. Franziska Winkler
cand. med. Domenica Füzer

MTA
Alexandra Wechselberger

Einführung
Jedes Jahr erkranken 1800 Kinder in Deutschland an bösartigen Tumoren oder Leukämien. Im Verlauf der letzten zwei Jahrzehnte konnten durch systematische, therapieorientierte Studien und durch Grundlagenforschung die Therapieergebnisse deutlich verbessert werden. Die Prognose von Patienten mit aggressiven Erkrankungen ist jedoch noch immer nicht befriedigend. Zudem sind die Ergebnisse der letzten Jahre mit einer hohen Rate akuter und chronischer Nebenwirkungen erkauft. Deshalb ist es notwendig die Biologie maligner Erkrankungen noch differenzierter zu verstehen um neue spezifische Therapieansätze entwickeln zu können, die die Überlebenschancen der Kinder verbessern können.
Ein Schwerpunkt unserer Arbeitsgruppe ist das Studium der Biologie von Chemokinen und Chemokin-regulierten Metalloproteinasen im Kontext maligner Tumore.
Chemokine sind Eiweißstoffe (Proteine), die in der Organisation von Zellwanderung, Aktivierung und Funktion vieler Zellsysteme eine signifikante Rolle spielen. Sie sind auch aktiv an der Blutbildung und Gefäßenstehung sowie an Wachstumsvorgängen beteiligt. Die biologischen Funktionen der Chemokine, werden über Eiweißstrukturen an der Zelloberfläche, den sog. Chemokinrezeptoren vermittelt. Diese Rezeptoren werden auch von Tumorzellen an der Oberfläche getragen. Chemokine wirken einerseits direkt auf Zellen, regulieren aber auch andere Protein- und Enzymsysteme. Sie beeinflussen damit auch andere Zellsysteme, die für die Entstehung oder die Abwehr von Tumoren eine Rolle spielen (z.B. Zellen des Immunsystems und Stammzellen).

Projekte

  • Rolle der Chemokine in der Pathophysiologie des Osteosarkoms 
  • Die Rolle von Metalloproteinasen und deren Inhibitoren (TIMPs) in der Biologie maligner Tumore (Kooperation mit PD Dr. PJ Nelson PhD, LMU)

Publikationen zum Thema

  • von Luettichau, I., P. J. Nelson, M. Vandereijin, P. Huie, J. M. Patterson, R. A. K. Stahl, C. J. Wiedermann, R. Warnke, R. K. Sibley and A. M. Krensky 1996. RANTES Chemokine Expression in Normal and Diseased Tissue. Cytokine 8: 89-98
  • Wiedermann, C. J., E. Kowald, N. Reinish, C. M. Kaehler, I. von Luettichau, J. M. Pattison, P. Huie, R. K. Sibley, P. J. Nelson and A. M. Krensky 1993. Monocyte Haptotaxis Induced by the RANTES Chemokine. Curr Biol 3: 735-739
  • Djafarzadeh, R., A. Mojaat, I. von Lüttichau and P. J. Nelson 2004. Exogenously added GPI Anchored Tissue Inhibitor of Matrix Metalloproteinase-1 (TIMP-1) Displays Novel and Enhanced Biologic Activity Biol Chem 385: 655-663
  • Notohamiprodjo, M., B. Hildebrandt, W. Buck, R. Djafarzadeh, R. Huss, S. Segerer, M. Kretzler, A. Henger, P. J. Nelson and I. von Lüttichau 2005. CCR10 is expressed in Cutaneous T-cell Lymphoma Int J Cancer 115: 641-647
  • Djafarzadeh, R. E. Noessner, D. J. Schendel, H. Engelmann, M. Notohamiprodjo, I. von Lüttichau and P. J. Nelson 2006. GPI-anchored TIMP-1 Treatment Renders Renal Cell Carcinoma Sensitive to Fas Meditated Killing. Oncogene Mar 9;25 (10):1496-508.
  • von Luettichau, I., S. Segerer, M. Nathrath, S. Burdach, R. Huss, P. J. Nelson. 2006 Mononuclear infiltrates in osteosarcoma and chemokine receptor expression. Clin Cancer Res Clin Cancer Res 2006;12(17) September 1, 2006


Der zweite Schwerpunkt unserer Arbeitsgruppe ist die Untersuchung biologischer Funktionen und therapeutischer Möglichkeiten von mesenchymalen Stammzellen.
Die Forschung der letzten Jahre hat gezeigt, dass adulte (nicht embryonale) Stammzellen über ein breites therapeutisches Potential verfügen, das von Geweberegeneration (tissue repair) bis zur Behandlung maligner Erkrankungen reicht. Unter den adulten Stammzellen ist die klinische Anwendung mesenchymaler Stammzellen (MSC) relativ weit fortgeschritten. Um Einsatzgebiete für mesenchymale Stammzellen präziser zu definieren, sind tiefergehende Untersuchungen zur Biologie dieser Zellen notwendig.
Ziel unserer Forschung ist die Analyse von Homing- und Rekrutierungsmechanismen für mesenchymale Stammzellen, die Charakterisierung von spezifischen Oberflächenmolekülen sowie die Auswirkung der MSC-Rekrutierung auf maligne Tumore einerseits und die genetische Manipulation dieser Stammzellen für eine Antitumortherapie andererseits.

Projekte:

  • Chemokin-vermittelte Wanderung mesenchymaler Stammzellen 
  • Stammzell Engineering und Antiangiogenese maligner Tumoren. Dieses Projekt erfolgt in enger Zusammenarbeit mit PD PJ Nelson an der LMU München
  • Analyse des tumorigenen Potentials von tumorassoziierten Fusions-Onkogenen durch Transfektion in adulte Stammzellen : EWS/Fli1 induzierte Genregulation in mesenchymalen Stammzellen 
  • Die Rolle von Chemokinen und mesenchymalen Stammzellen in der Rekonstruktion von therapiebedingten Knochendefekten im Kindesalter (Kooperation mit der Orthopädie Klinikum rechts der Isar)

Publikationen zum Thema

  • von Luettichau, I., M. Notohamiprodjo, A. Wechselberger, C. Peters, A. Henger, C. Seliger, R. Djafarzadeh, R. Huss and P. J. Nelson 2005. Human Adult CD34- Progenitor Cells Functionally Express the Chemokine Receptors CCR1, CCR4, CCR7, CXCR5 and CCR10 but not CXCR4. Stem Cells Dev 14:329-336.
  • Huss, R., I. von Lüttichau, S. Lechner, M. Notohamiprodjo, C. Seliger und P. J. Nelson. 2004. Chemokin-vermitteltes Homing von transplantierten adulten Stammzellen während der Wundheilung und Geweberegeneration. Verh. Dtsch. Ges. Path. 88:170-173 „Die sechs besten Forschungsbeitträge 2004“.
  • Conrad, C., R. Gupta, H. Mohan, H. Niess, C. J. Bruns, R. Kopp, I. von Lüttichau, K.-W. Jauch, R. Huss, P. J. Nelson Genetically Engineered Adult Stem Cells for Regenerative Medicine (submitted)

Tumorimmunologie/EBV (AG Behrends/Mautner)

Epstein-Barr-Virus (EBV)-assoziierte Erkrankungen

Leiter

Univ.-Prof. Dr. med. Uta Behrends
PD Dr. rer. nat. Josef Mautner

Adressen

1) Kinderklinik der Technischen Universität München
Klinikum Schwabing, Kölner Platz 1, 80804 München
Tel.: 089/ 3068 3412 oder -3415,
Fax.: 089/ 3068 3800 oder -3849
E-Mail: uta.behrends@mri.tum.de

2) Abteilung Genvektoren
Helmholtz Zentrum München, Hämatologikum, Ebene 02
Marchioninistrasse 25, 81377 München
Tel.: 089/ 3187 1518 oder -1278 ,
Fax.: 089/ 3187 4225
E-Mail: mautner(at)helmholtz-muenchen.de

Arbeitsthema

Herpesviren & Immundysregulation im Kindesalter

Schwerpunkte

Biomarker, neue diagnostische Assays, Immunmonitoring, Antigenidentifikation, T-Zell-Therapie, Impfstoffentwicklung, EBV-spezifische CD4+ T-Zellen, Antigenpräsentationswege, Immune escape

Projekte

  1. Analyse von Immunreaktionen und Viruseigenschaften bei Patienten mit EBV-assoziierten Erkrankungen, z.B. Infektiöse Mononukleose (IM), Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH), Multiple Sklerose (MS), Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), Hodgkin-Lymphom (HL) oder Nasopharynxkarzinom (NPC); zur IM siehe IMMUC-Studie
  2. Entwicklung neuer Assays für die Diagnose EBV-assoziierter Erkrankungen (diagnostische und prognostische Parameter, Verlaufsparameter)
  3. Mechanistische Analyse der immunologischen Tarnung von EBV-infizierten Zellen
  4. Identifikation von viralen Antigenen für die virusspezifische adoptive T-Zelltherapie (EBV-ACT)
  5. Entwicklung von virus-ähnlichen Partikeln (VLP) und eines VLP-basierten EBV-spezifischen Impfstoffs
  6. Mechanistische Analyse der Antigenpräsentation auf MHC-Klasse-II

Drittmittel

  • Helmholtz Zentrum München (HMGU)
  • Deutsches Zentrum für Infektionsforschung (DZIF)
  • Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)
  • Deutsche Jose Carreras Leukämie-Stiftung (DJCLS)
  • Elterninitiative krebskranke Kinder e.V.

Kooperationspartner

  • Abteilung Genvektoren, HMGU, München (W. Hammerschmidt, A. Moosmann)
  • Institut für Molekulare Immunologie, HMGU, München (R. Feederle)
  • KKG Immunmonitoring, HMGU, München (U. Protzer, T. Bauer, N. Körber)
  • Institut für Virologie, TUM , München (U. Protzer, D. Hoffmann)
  • Institut für Mikrobiologie und Hygiene, TUM, München (D. Busch)
  • Institut für Molekulare Immunologie, TUM (B. Hoechst)
  • Institut für Klinische Chemie, TUM (J. Ruland, P. Luppa)
  • Institut für Medizinische Statistik und Epidemiologie, TUM (A. Hapfelmeier)
  • Dr. von Haunersches Kinderspital, LMU, München (C. Klein, F. Hauck)
  • Medizinische Klinik und Poliklinik I, LMU (R. Draenert)
  • Institut für Virologie, LMU, München (J. Jäger)
  • Institut für Transfusionsmedizin, LMU, München (K. Witter)
  • Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg (J.H. Delecluse, S. Fink)
  • Immunmonitoring bzw. Institut für Virologie, MHH, Hannover (C. Falk, T. Schulz)
  • NHL-Studien der GPOH, Gießen/Münster (B. Burkardt/W. Wößmann)
  • pedPTLD-Studien der GPOH, Hannover (B. Maecker)
  • HLH-Studien der GPOH, Kiel (G. Janka, K. Lehmberg)
  • NPC-Studien der GPOH, Aachen (U. Kontny)
  • Centrum für chronische Immundefizienz (CCI), Freiburg (S. Ehl)
  • Lymphknotenregister, Kiel (W. Klapper)
  • Münchner Kinderkliniken & Kinderarztpraxen
  • Münchner HNO-Kliniken & HNO-Arztpraxen
  • Münchner Kliniken für Innere Medizin & Allgemeinarztpraxen

Publikationen 2003 - 9/2016

 

 

Ewing-Tumor (AG Burdach)

Stammzelltransplantation beim Ewing Tumor

Analyse der Ganzkörper imaging gesteuerten und Stammzell rescue gestützten involved compartment Bestrahlung in Kombination mit Hochdosis- Chemotherapie bei fortgeschrittenen Ewing Tumoren Strategisches Ziel der Untersuchung ist die Verbesserung der Prognose von Patienten mit primär multifokalen Ewing-Tumoren

Abb. 1: Ergebnisse der META-EICESS-Studie: Die Ganzkörper-MRT gesteuerte Bestrahlung aller betroffenen Kompartimente (ICI) in Kombination mit Tandem-Stammzelltransplantation kann die Überlebenswahrscheinlichkeit bei Patienten mit Ewing-Tumor und primär multifokalem Knochenbefall (>= 3 betroffenen Knochen) verbessern

Das rezidivfreie Überleben von Patienten mit lokalisiertem Ewing Tumor (ET) wurde durch die Kombination von Polychemotherapie mit Operation und Bestrahlung ermöglicht. Patienten mit ausgedehntem Knochenbefall haben jedoch weiterhin eine schlechte Prognose.

Abb. 2: Ewing-Tumor mit primär multifokalem Knochenbefall ? 2 Aspekte:- Detektierung des lokalen Befalls (konventionelles Röntgen)- Staging mit Tc-MDP-Knochenszintigraphie: multifokaler Knochenbefall

Die Transplantation adulter Stammzellen der Blutbildung ist hier Gegenstand der Therapie-Forschung, um die häufig erreichte Remission systemisch zu konsolidieren. Neben der systemischen hat der ET jedoch auch eine lokale Komponente. Die Voraussetzungen einer adäquaten Lokaltherapie sind für den ET gut definiert, erscheinen aber bei fortgeschrittenem Knochenbefall aus Toxizitätsgründen vielfach nicht konsequent anwendbar.

Klassischerweise wird die autologe Stammzelltransplantation zur Toxizitätsbegrenzung bei Eskalation der Chemotherapie eingesetzt. In der Vergangenheit haben wir bei ET mit ausgedehntem Knochenbefall die autologe Stammzelltransplantation zusätzlich auch bei Eskalation der Radiotherapie erfolgreich einsetzen können. Darüber hinaus kann in dieser Situation zur Behandlung der systemischen Erkrankungskomponente auch eine allogene Transplantation zum Einsatz kommen, sofern ein Graft-versus-Tumor-Effekt wirksam ist.

Abb. 3: Staging mittels Ganzkörper-MRT kann im Vergleich zur konventionellen Tc-MDP-Knochenszintigraphie zusätzliche Metastasen bei primär multifokalem Ewing-Tumor erkennen

Ziel ist die Definition sowohl der Lokaltherapie als auch des Stellenwerts der autologen und allogenen Stammzell-Transplantationen bei primär multifokaler Manifestation. Die Untersuchungen könnten ein Paradigma zur Heilung neuroektodermaler Tumoren bei ausgedehnter Knochenmetastasierung etablieren

Abb. 4: Elemente der META-EICESS 2002 Pilotstudie: Konventionelle Chemotherapie, Stammzellapharese, involved field compartement radiation (ICI), Tandem-Stammzelltransplantation

Kontakt: meta-eicess(at)mri.tum.de 

Osteosarkom (AG Nathrath/Smida)

Klinische Kooperationsgruppe Osteosarkom

Leitung:
PD Dr. med. Michaela Nathrath
E-Mail: michaela.nathrath(at)mri.tum.de 

Adressen:
1) Klinik für Kinderonkologie und Hämatologie, Klinikum Kassel
2) Institut für Pathologie
    GSF-Forschungszentrum für Umwelt und Gesundheit
    Ingolstädter Landstr. 1
    85764 Neuherberg

Arbeitsthema
Entschlüsselung der molekulargenetischen Veränderungen, die bei Entstehung und Metastasierung des Osteosarkoms beteiligt sind.

Einführung
Das Osteosarkom ist der häufigste, im Knochen entstehende bösartige Knochentumor und tritt bevorzugt bei Jugendlichen auf. Mit aktuellen Therapieformen, die eine Chemotherapie und eine Operation umfassen, sind etwa 2/3 dieser Patienten heilbar. 1/3 der Patienten verstirbt an seiner Erkrankung. Damit ist das Versterben an einem Osteosarkom eine der häufigsten tumorbedingten Todesursachen in dieser Altersgruppe. Patienten, die nicht auf die vor der Operation verabreichten Chemotherapie ansprechen, haben eine besonders schlechte Prognose.

Ziel unserer im Jahr 2005 gegründeten klinischen Kooperationsgruppe Osteosarkom ist es, die molekularen Ursachen, die an der Entstehung, Metastasierung (Tumorzellabsiedelung im Kärper) und am Rezidiv (Rückfall) eine Rolle spielen, zu identifizieren, um so Therapiestrategien entwickeln zu können und damit mehr Kinder und Jugendliche, die an dieser bösartigen Erkrankung leiden, zu heilen.
Projekte

Etablierung verschiedener Mausmodelle mit Osteosarkom, um neue Erkenntnisse über die Tumorentstehung zu gewinnen.

Vergleich der Veränderungen bei Osteosarkom der Maus mit den Veränderungen im Osteosarkom des Menschen, um speziesübergreifend die Mechanismen, die für die Entstehung und Ausbreitung des Osteosarkoms verantwortlich sind, zu entschlüsseln.
Identifizierung einer molekularen Signatur, die das Ansprechen des Tumors auf die Chemotherapie und somit die Prognose des Patienten vorhersagen kann, um frühzeitig Therapiemodifikationen vornehmen zu können.

Mitglieder der Arbeitsgruppe 2005

Wissenschaftliche Mitarbeiter:
PD Dr. Michaela Nathrath (Leitung)
PD Dr. Mike Atkinson
Dr. Michael Rosemann
Dr. Jan Smida

Technische Assistenz:
Elke Hartmann
Claudia Kloos

Projektförderung
Elterninitiative für krebskranke Kinder e.V.

Kooperationen
Institut für Humangenetik der GSF (PD Dr. Tim Strom)
Institut für Säugetiergenetik der GSF (K. Imai)
Institut für Pathologie der TU München (Prof. H. H?fler)
Institut der Orthopädie der TU München (Prof. R. Gradinger)
Institut für Pathologie der Universität Basel (Prof. G. Jundt)
Institut für Pathologie der Universität Düsseldorf (Prof. C. Poremba)
Institut für Pathologie der Universität Gießen (Prof. A. Schulz)
Haunersches Kinderspital der LMU München (Prof. D. von Schweinitz)
Arbeitsgemeinschaft für Knochentumoren
COSS/EURAMOS-Studie (Prof. S. Bielack)

Publikationen 2002 - 2006, die das Osteosarkom betreffen
von Luettichau I, Nathrath M, Burdach S, Huss R, Segerer S, Nelson PJ. Mononuclear infiltrates in osteosarcoma and chemokine receptor expression. Clin Cancer Res. 2006 Sep 1;12(17):5253-4.
Rosemann M, Kuosaite V, Kremer M, Favor J, Quintanilla-Martinez L, Atkinson MJ. Multilocus inheritance determines predisposition to alpha-radiation induced bone tumourigenesis in mice. Int J Cancer 2006;118(9):2132-8.
Atkinson MJ, Spanner MT, Rosemann M, Linzner U, Muller WA, Gossner W. Intracellular sequestration of 223Ra by the iron-storage protein ferritin. Radiat Res. 2005 Aug;164(2):230-3.
Heidenreich WF, Muller WA, Paretzke HG, Rosemann M. Bone cancer risk in mice exposed to 224Ra: protraction effects from promotion. Radiat Environ Biophys. 2005 May;44(1):61-7. Epub 2005 Apr 27.
Rosemann M, Kuosaite V, Nathrath M, et al. Allelic imbalance at intragenic markers of Tbx18 is a hallmark of murine osteosarcoma. Carcinogenesis 2003;24(3):371-6.
Nathrath MH, Kuosaite V, Rosemann M, et al. Two novel tumor suppressor gene loci on chromosome 6q and 15q in human osteosarcoma identified through comparative study of allelic imbalances in mouse and man. Oncogene 2002;21(38):5975-80.
Rosemann M, Kuosaite V, Nathrath M, Atkinson MJ. The genetics of radiation-induced and sporadic osteosarcoma: a unifying theory? J Radiol Prot 2002;22:113-6.
Rosemann M, Kuosaite V, Nathrath M, Atkinson MJ. The genetics of radiation-induced osteosarcoma. Radiat Prot Dosimetry 2002;99(1-4):257-9.
Rosemann M, Lintrop M, Favor J, Atkinson MJ. Bone tumorigenesis induced by alpha-particle radiation: mapping of genetic loci influencing predisposition in mice. Radiat Res 2002;157(4):426-34.

 

Osteosarkom am Femur (oberhalb des Knies)

Intraperitoneale Verabreichung von Thorium 227 führt bei der Maus zur Tumorentstehung mit entsprechenden histologischen und radiologischen Veränderungen

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